تقييم المخاطر والتحكم في المبدأ التوجيهي ل E

1. مقدمة

صاغ المجلس الدولي لتنسيق المتطلبات التقنية للمتطلبات التقنية للاستخدام البشري (ICH). في اليابان ، تم نشره على أنه "ملاحظة حول المبدأ التوجيهي لشوائب الأذوق في الأدوية" (إخطار Yakushokushinsahatsu رقم 0930-4 من قسم التقييم والترخيص ، ومكتب سلامة الأدوية والغذاء ، وزارة الصحة والعمل والرفاه [MHLW] ، ، ، ، ، بتاريخ 30 سبتمبر 2015). يتضمن الملحق الثاني للبوردية اليابانية (JP) XVII (إخطار MHLW رقم 49 ، بتاريخ 28 يونيو 2019) ، الذي تم نشره قبل بضع سنوات ، المعلومات العامة "التحكم في الشوائب الأولي في منتجات المخدرات" تمشيا مع المبدأ التوجيهي. علاوة على ذلك ، يتضمن JP XVIII ، الذي تم الإعلان عنه في يونيو 2021 ، حكمًا إضافيًا للإشعارات العامة للسيطرة على الشوائب الأولية ، وتعديل الاختبارات العامة والعمليات والأجهزة. تم تلخيص التحديثات أدناه.

تقييم مخاطر المنتج ، ومهمة مهمة في سيطرة الشوائب الأولي ، ثم يتم وصف إجراءاتها لفترة وجيزة. تم وصف نهج مثال لتقييم المخاطر أدناه.

2. التحديثات في JP XVIII

قام JP XVIII بتضمين سيطرة البطلات الأولية حديثًا بموجب إشعار عام 34 ، مما يتطلب أي منتج مخدرات مدرج في JP يخضع للسيطرة على الشوائب المناسبة وفقًا للأحكام المتعلقة بالشوائب الأولية في اختبارات JP العامة والعمليات والأجهزة. يُطلب من المنتجات الدوائية والمواد الدوائية والإضافات وغيرها من العناصر تلبية المتطلبات المتعلقة بالتحكم في الشوائب بناءً على المبدأ التوجيهي في غضون 36 شهرًا بعد إنفاذ الإخطار (بحلول يونيو 2024).

تم تطوير أحكام الاختبارات من خلال دمج القسم 2.66 ، "الشوائب الأولية" في الاختبارات العامة والعمليات والأجهزة و "السيطرة على الشوائب الأولية في منتجات المخدرات" في المعلومات العامة. يعكس المحتوى تعديلات التعرض اليومي المسموح به للكروم الذي ظهر في الملاحظة ICH Q3D "حول التعديل على المبدأ التوجيهي لشوائب الأذاقة في الأدوية (YakuseiyyyAkushinhatsu No. مكتب السلامة والصحة البيئية ، MHLW ، بتاريخ 26 يونيو 2020).

بالنظر إلى أن 36 شهرًا قد مرت بعد الإعلان عن المبدأ التوجيهي ، فقد تقرر أن يتم تضمين منتجات الأدوية الحالية في نطاق المبدأ التوجيهي. من المتوقع أن يتم التأكيد بشكل متزايد على تقييم الشوائب الأولية والسيطرة عليها.

ينطبق المبدأ التوجيهي لـ ICH Elemental Durists على منتجات الأدوية الجديدة عند تطبيق تصنيع وتسويق الأدوية الجديد ، في حين تخضع منتجات الأدوية للوصفات الطبية الأخرى غير تلك المذكورة في JP لسيطرة مماثلة تحت النطاق الموسع لتطبيق الإشعار الحالي للمبدأ التوجيهي وفقًا لـ "ملاحظة حول التعامل مع الشوائب الأولية في الأدوية الأخلاقية" (Yakuseiyakushinhatsu Consition No. 1228-7 ، بتاريخ 28 ديسمبر 2020).

3. تقييم المخاطر

يتم تنفيذ عملية تقييم مخاطر الشوائب الأولي في الخطوات التالية:

تعريف
تحديد المصادر المحتملة للشوائب الأولية وشق طريقها إلى منتجات المخدرات

تقييم
تقييم الشوائب الأولي في منتج الدواء من خلال مقارنة قيمها المرصودة أو المتوقعة وقيم التعرض اليومي المسموح بها (PDE)

تلخيص
يتم تلخيص نتائج تقييم المخاطر وتوثيقها. ثم يتم النظر في ما إذا كانت إجراءات التحكم مناسبة أو ما إذا كانت إجراءات التحكم الأخرى ضرورية.

يتم تكرار هذه الخطوات لإنشاء إجراءات التحكم المناسبة.

3.1. تحديد مصادر الشوائب الأولي

فيما يلي المصادر المحتملة للتلوث مع الشوائب الأولية التي يجب مراعاتها في عملية التصنيع لمنتج الدواء:

الشوائب المتبقية من العناصر التي تمت إضافتها عن قصد أثناء تصنيع مكونات منتجات الدواء مثل المواد الدوائية والسواغات (مثل المحفزات)
الشوائب الأولي التي لم تتم إضافتها عمدا إلى مادة المخدرات أو الماء أو السواغات ، وربما تكون فيها

الشوائب الأولي التي يحتمل أن يتم إدخالها في مادة الدواء و/أو منتجات الدواء من معدات التصنيع.

الشوائب الأولية التي لديها القدرة على التغلب على مادة الدواء ومنتجات الدواء من أنظمة إغلاق الحاويات.

يوضح الشكل 1 مكونات عملية التصنيع لمنتج الدواء. في تقييم المخاطر ، يجب أن تؤخذ في الاعتبار أن كميات الشوائب الأولي من المصادر المحتملة في كل مكون يمكن أن تؤثر على إجمالي الشوائب الأولي في منتج الدواء.

هناك نهجان شائعان لتقييم المخاطر: "نهج المكون" ، الذي يركز على الشوائب الأولية في مكونات مختلفة ، و "نهج منتج الدواء" ، الذي يركز على الشوائب الأولية في المنتج النهائي. يتم عرض مصادر التلوث وعوامل أخرى يجب مراعاتها في الأساليب. تأثير.

3.2. تقييم الشوائب العنصرية (التحويل بين قيم PDE والأقصى المسموح به للتركيز المسموح به)

بعد تحديد مصدر التلوث والعناصر المستهدفة ، يتم تقييم الشوائب الأولية الفردية في منتج الدواء من خلال مقارنة القيم المرصودة أو المتوقعة وقيم PDE مسبقًا. يصف المبدأ التوجيهي أربع طرق لتحويل قيم PDE إلى الحد الأقصى للتركيزات المسموح بها قبل مقارنتها بالقيم المرصودة أو المتوقعة: الخيارات 1 و 2A و 2B و 3. في نهج المكون ، يتم تحديد الطريقة المناسبة من بين الخيارات 1 ، 2A ، و 2B. في نهج منتج الدواء ، يتم استخدام الخيار 3 للتحويل لتقييم المنتج النهائي. (للحصول على تفاصيل التقييم ، راجع القسم 7 من المبدأ التوجيهي.)

3.3. السيطرة على الشوائب الأولي

يحدد المبدأ التوجيهي عتبة التحكم على أنها 30 ٪ من قيمة PDE. إذا كان مستوى أي شوائب عنصرية أقل من عتبة التحكم ، فلن يكون هناك حاجة إلى تحكم إضافي. إذا كان من المحتمل أن يتجاوز المستوى عتبة التحكم ولكنه أقل من قيمة PDE ، فمن الضروري اتخاذ إجراء لخفض المستوى. مثال على الإجراءات المضادة تشمل التحكم في المنبع ، وإعادة تحديد المكونات ونظام الحاوية والإغلاق ، وإنشاء المواصفات.

إذا كان مستوى الشوائب يتجاوز قيمة PDE ، فستكون هناك حاجة إلى مزيد من التدابير المضادة. ومع ذلك ، إذا لم تتوفر أي تدابير مضادة ممكنة تقنيًا ، فقد يتم قبول المستوى في ظل ظروف محددة كما هو موضح في طرق التدريب ، الوحدة 6 من خلال شرح الأساس المنطقي.

4. التقييم الأولي عن طريق الفحص

تتوفر العديد من طرق تقييم المخاطر. عند استخدام نهج منتج الدواء لإجراء التقييم ، فإن الخطوة الأولى هي جمع البيانات الكمية عن الشوائب الأولية في منتج الدواء ، ويتبع ذلك تحديد العناصر المستهدفة التي سيتم تقييمها. إذا كانت البيانات الكمية المتاحة عن الشوائب الأولية غير كافية ، فمن الضروري تحديدها فعليًا في منتج الدواء. تتمثل الطريقة الفعالة لتضييق العناصر المستهدفة في استخدام تحليل الفحص لمقارنة الحد الأقصى لعتبات التحكم في التركيز المسموح بها للعناصر المستهدفة الـ 24 المدرجة في ICH Q3D.

تم حساب التركيزات المسموح بها عن طريق تقسيم قيم PDE الوريدية على الحد الأقصى للدخول اليومي (2 مل) في الخيار 3. في هذه الحالة ، تم تعيين حد الكمي عند 10 ٪ من التركيزات المسموح بها أو أقل. بالنسبة للعناصر التي يكون التركيز المسموح بها أعلى بشكل خاص من العناصر الأخرى ، مثل الكروم ، يمكن فحص التلوث مع الشوائب الأولي عن طريق تقييم الحد الكمي في القياس بتركيزات أقل ، كما هو الحال مع العناصر الأخرى.

بالإضافة إلى ذلك ، يختلف التركيز المسموح به بين العناصر المستهدفة المختلفة ، كما هو موضح في المثال ؛ لذلك ، سيصبح من الأسهل إعداد الحلول القياسية باستخدام حلول قياسية مختلطة متوفرة تجارياً والتي يتم تعديل تركيزاتها مسبقًا لمتطلبات ICH Q3D لتخطي عمل التخفيف وضمان دقة عالية.

في هذه الحالة ، تم اكتشاف PB و SB بمستويات أعلى من عتبات التحكم الخاصة بهما ؛ لذلك ، يبدو أن التحكم الإضافي ضروري ، بما في ذلك تحديد مصادر التلوث ، والتحكم في المنبع ، وإذا لزم الأمر ، إنشاء مواصفات لهذا المنتج.

في حالة المنتجات الوريدية ، لا توجد مخاوف بشأن الشوائب الأولية في منتج الدواء ، ولكن أيضًا على خطر التغلب على مكونات المواد المادية أثناء مدة صلاحية منتج الدواء. يجب تقييم خطر التلوث من الحاوية ونظام الإغلاق بشكل منفصل على أساس بيانات الاختبار من اختبار الاستقرار واختباراته في ظل ظروف شديدة ، أو المعلومات التي تم جمعها من مصنعي المكونات.

5. الخلاصة

تم وصف تقييم الفحص لشرح محتوى تقييم المخاطر مع المنتج الوريدي كمثال. هناك العديد من الغاز لتقييم المخاطر للشوائب الأولية اعتمادًا على مسار الإدارة والمكونات وعوامل أخرى ، مما يستلزم إجراءات تتماشى مع المواقف المختلفة. يوصى بأن تشير الشركة المصنعة ليس فقط إلى المبدأ التوجيهي ، ولكن أيضًا لمصادر المعلومات المختلفة الأخرى ، مثل وحدات التدريب ، التي تظهر التفاصيل وبيانات الأدب على السواغات المستخدمة خارج اليابان. تجدر الإشارة إلى أنه ، كما هو موضح في القسم 2 ، يُطلب من منتجات الأدوية JP ومنتجات الأدوية غير JP تلبية متطلبات السيطرة على الشوائب الأولية بناءً على الإخطار التوجيهي والأحكام الواردة في الأدوية الجديدة ، في غضون 36 شهرًا بعد إنفاذ الإعلان الرسمي عن JP XVIII.